Oğlum ekzon atlama tedavisine uygun mu?

Ekzon atlama

Duchenne Musküler Distrofisi, genetik bir hastalıktır ve genetik tedavi, hastalar için umut vadetmektedir. Bu hastalığa sahip olan sağlıklı bir 5 yaşındaki erkek çocuk, vücudu içinde 1.5 katrilyon distrofin molekülü barındıran yaklaşık 12 kg kasa sahip olur. Ancak Duchenne Musküler Distrofisi, kasların %30'unu kaybetmesine neden olur, bu da kas kütlesinin 8 kg olarak kalmasına yol açar. Bu kalan kasların sadece izleri veya hiç distrofin içermediği için, hasarlı genin protein sentezi için doğru okumayı yapamazlar. Ancak bazı kas hücreleri, kendiliğinden ekzon atlama sonucu ortaya çıkan normal distrofin izlerini içerir.

Distrofinin ne kadarının gerektiği tam olarak bilinmemekle birlikte, hiç distrofinin olmamasından çok daha iyidir. Yeni distrofin, normal distrofinden daha kısadır, ancak uygun şekilde işlev görebilir.

Ekzon atlama, Duchenne Musküler Distrofisi'nin genetik tedavisini temsil eder. Hollanda'dan Gertjan van Ommen, genetik tedaviyi uzun süreli ciddi yan etkiler olmadan nasıl başardığını açıklamıştır. Şu anda bu genetik tedavi "ekzon atlama" olarak adlandırılmaktadır. Hollanda, Fransa, Japonya, Avustralya, İngiltere ve Amerika'da birçok araştırma grubu, sadece laboratuvar hayvanlarıyla sınırlı olmayan Duchenne hastaları üzerinde yapılan klinik çalışmalarla bu tedaviyi son 15 yıl boyunca geliştirmiştir.

Ekzon atlama, "ekzonlar arasında atlama" anlamına gelir. Ekzonlar, bir genin aktif bölgeleridir. Duchenne hastalarının distrofin geninde mutasyonlar meydana geldiği için, ekzonlar silinir (delesyonlar), tekrarlanır (duplikasyonlar) veya harf hataları (nokta mutasyonları) oluşur. Bu mutasyonlar, hasta erkek çocuklarda normal okuma çerçevesi içinde bir veya iki genetik harf tarafından anormal durumları meydana getirir. Bu durumlar, okuma çerçevesini değiştirir ve mutasyondan hemen sonra bir erken dur işareti (stop kodon) oluşturur.

Protein biyosentezi için genetik bilginin okuma süreci, "dur işareti" ile kesilir, bu nedenle distrofin üretilemez. Ancak eğer pre-mRNA içinde bir veya daha fazla komşu ekzonlar, birleşim yerleri, ekzon atlama ve hatalı eksonların mRNA içinde daha fazla tutulmasını önleyen mekanizmalar gibi yollarla bir şekilde engellenirse, bu hatalar düzeltilebilir ve protein sentezi yeniden başlatılabilir. Bu engelleme için antisense oligonukleotidler gereklidir. Bu oligonükleotidler, ekzon içerisindeki veya atlanacak ekzonları hedef alan özel bir dizi RNA'dır ve yaklaşık 20-30 genetik harf uzunluğundadır. Bu sayede, bu oligonükleotidler diğer ekzonlara bağlanmasını engellerler. Bu yöntem, Duchenne Musküler Distrofisi'nin genetik tedavisi için umut vaat eden bir yaklaşım olarak geliştirilmektedir.

Ekzon atlama nerede oluşur?

Ekzon atlama, genetik olaylar zincirinin belirli bir aşamasında gerçekleşir. Bu aşama, distrofin geninin premRNA'sının işlenmesi sırasında meydana gelir ve hücre çekirdeği içinde oluşur. Bu sürecin ayrıntıları:

1. Transkripsiyon: Başlangıçta, distrofin geni hücre çekirdeğinde bulunur ve genetik bilgisinin premRNA olarak adlandırılan bir kopyası oluşturulur. Bu kopyalama işlemine transkripsiyon denir.
2. İntronların kesilmesi: PremRNA, genellikle çok uzun intron sıraları içerir. İntronlar, protein sentezi için gereksiz bilgiler içerdiğinden çıkarılmalıdır. Bu nedenle, intronlar premRNA'dan kesilir ve çıkarılır.
3. Ekzonların birleştirilmesi: İntronların çıkarılmasının ardından sadece ekzonlar olarak adlandırılan genetik diziler kalır. Distrofin geninin premRNA'sı, 79 ekzon sırası içerir ve bu ekzonlar birbirine bağlanır. Bu süreç, premRNA'nın çok daha kısa bir mRNA'ya dönüşmesini sağlar.
4. Ekzon atlama: Ekzon atlama, ekzonların birleştirilmesi sırasında meydana gelir. Bu aşamada, bazı ekzonlar tamamen çıkarılmaz, ancak belirli ekzonların bazı kısımları veya tümü atlama yapar. Bu atlama olayı, premRNA'nın mRNA'ya dönüşümü sırasında gerçekleşir.
5. mRNA'nın stoplazmaya göçü: Atlama yapılmış ve birleştirilmiş ekzonlardan oluşan mRNA, hücre çekirdeğinden çıkar ve sitoplazmaya göç eder.
6. Protein sentezi: Sitoplazmada bulunan ribozomlar, mRNA'nın genetik bilgisini okur ve bu bilgiyi amino asit dizisine çevirerek protein sentezini başlatır. Bu süreçte, distrofin proteininin amino asit dizisi üretilir.

Ekzon atlama, distrofin proteininin doğru şekilde sentezlenmesini sağlar ve Duchenne Musküler Distrofisi gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek bir genetik müdahale yöntemidir. Bu yöntem, hücre içindeki genetik bilgiyi optimize etmek ve normal protein üretimini teşvik etmek amacıyla kullanılır.

Duchenne Musküler Distrofi'den, Becker Musküler Distrofiye Dönüşüm

Duchenne Musküler Distrofi (DMD) ve Becker Musküler Distrofi (BMD), distrofin adı verilen bir proteini üreten genin mutasyonlarına bağlı olarak ortaya çıkan iki farklı genetik hastalıktır. Bu hastalıkların neden olduğu semptomlar ve hastalık seyrindeki farklar, distrofin genindeki mutasyonların tipine ve etkisine bağlıdır.

DMD ve BMD arasındaki temel fark, distrofin proteininin uzunluğudur. Normalde distrofin, 3685 amino asitten oluşur. Ancak DMD hastalarında, genellikle bir veya daha fazla ekzonun silinmesi veya atlanması gibi büyük mutasyonlar meydana gelir. Bu mutasyonlar sonucunda, distrofin proteininin eksik bölümleri olur ve bu eksiklik nedeniyle normal uzunluktaki bir distrofin proteini üretilemez. Sonuç olarak, DMD hastaları çok az veya hiç işlevsel distrofin üretemezler.

BMD hastalarında ise, distrofin genindeki mutasyonlar genellikle daha küçük ölçeklidir ve distrofin proteini kısmen işlevsel bir şekilde üretilir. Bu durumda, eksik ekzonlarla oluşan bir distrofin proteini üretilir, ancak normal uzunluktan daha kısa bir amino asit zinciri taşır.

Bu kısmen işlevsel distrofin proteini, kas hücrelerinin mekanik stresine karşı daha iyi bir koruma sağlar. Bu nedenle, BMD hastalarının semptomları genellikle daha hafif olur, kas dejenerasyonu daha yavaş ilerler ve bazı vakalarda yaşam süresi çok daha uzundur. Bu durum, DMD'nin daha hafif bir formu olarak kabul edilen BMD'ye dönüşümü temsil eder.

Ancak unutulmaması gereken önemli bir nokta, DMD ve BMD hastalıklarının genetik ve klinik olarak karmaşık olmasıdır. Her iki hastalık da aynı genetik temele sahiptir, ancak farklı mutasyonlar ve etkilerle sonuçlanabilir. Hastalığın seyrini ve semptomlarını etkileyen birçok faktör vardır, bu nedenle her hasta farklıdır. Bu açıdan, hastalığın ilerlemesi ve sonucu kişiden kişiye değişebilir.

Ekzon atlama tedavi değil terapi yönetimdir!

Ekzon atlama, Duchenne Musküler Distrofi gibi genetik hastalıkların semptomlarını hafifletmek ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak amacıyla kullanılan bir terapi yöntemidir. Bu yöntem, hasarlı bir gende bulunan mutasyonlar nedeniyle oluşan eksik veya hatalı ekzonları atlama yoluyla telafi etmeyi hedefler. Ancak bu, hasarlı gende tam bir onarım yapmaz. Bunun yerine, hastaların yaşam kalitesini artırmak için protein üretimini optimize eder. Ekzon atlama, gen terapilerinin bir alt dalıdır ve genetik hastalıkların yönetilmesine yardımcı olur, ancak tam bir tedavi sağlamaz.

Ekzon atlama tedavisine uygunluk tablosu

(Aşağıdaki delesyonlar ekzon ekzon atlama tedavisine uygundur.)

Duchenne Musküler Distrofi (DMD) tedavisinde kullanılan ekzon atlama ilaçları;

• Ekzon 45 atlama tedavisi Amondys 45 (casimersen)
• Ekzon 51 atlama tedavisi Exondys 51 (eteplirsen veya AVI-4658)
• Ekzon 53 atlama tedavisi Viltepso (Viltolarsen)
• Ekzon 53 atlama tedavisi Vyondys 53 (Golodirsen, SRP-4053)

Bu içerik DMD DAYANIŞMA PLATFORMU tarafından hazırlanmıştır.