Sarepta Therapeutics tarafından geliştirilen delandistrogene moxeparvovec adlı gen terapisi ürünü ELEVIDYS, Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı (MHLW) tarafından Duchenne Musküler Distrofisi (DMD) tedavisine yönelik olarak koşullu ve süreli onay aldı. Bu karar, hastalık genotipine özel hedefleme yaklaşımı ile DMD tedavisinde moleküler düzeyde yeni bir paradigma ortaya koymaktadır.
Moleküler Temel ve Mekanizma: Mikro-Distrofin Ekspresyonu
ELEVIDYS, adeno-associated virus serotip rh74 (AAVrh74) vektörü aracılığıyla modifiye edilmiş bir mikro-distrofin transgenini, kas hücrelerine taşıyan rekombinant bir gen terapisi ürünüdür. Bu mikro-distrofin, tam uzunlukta distrofin proteininin fonksiyonel domenlerini içeren, yaklaşık 138 kDa’lık bir versiyonudur. AAVrh74 vektörü, sistemik intravenöz uygulama sonrası iskelet kaslarına ve kardiyak kasa tropizm göstermektedir.
Gen terapisi, eksik veya hatalı distrofin geninin etkilerini kompanse etmek amacıyla hastanın genomuna kalıcı olarak entegre olmayan bir transgen üzerinden çalışır ve distrofin benzeri bir protein üretimini tetikler. Böylece sarkolemmal stabilite artar ve kas dejenerasyonu yavaşlatılır.
Kapsam ve Onay Şartları
MHLW tarafından verilen onay, yalnızca DMD geninde ekson 8 ve/veya 9 delesyonu olmayan ve anti-AAVrh74 antikor testi negatif çıkan, 3 ila 7 yaş arası erkek çocukları kapsar. Bu onay, özellikle 4 yaş altı bireylerde gen terapisinin uygulanmasına izin veren ilk küresel düzenleyici onay olması bakımından önem arz etmektedir.
ELEVIDYS, yedi yıllık süreli bir koşullu onay kapsamında piyasaya sunulacaktır. Bu süreç boyunca Sarepta, Japonya’da tedavi gören hastalardan elde edilecek farmakovijilans ve post-market klinik verileri ile tedavinin etkinliğini ve güvenliğini desteklemekle yükümlüdür.
Klinik Çalışmalar: EMBARK ve ENVISION
ELEVIDYS’in Japonya’daki onayı, temel olarak EMBARK (SRP-9001-301) adlı çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 klinik çalışmasından elde edilen veriler temelinde verilmiştir. Bu çalışmada, 4 ila 7 yaş arası 125 hasta incelenmiş; tedavi grubunda 52 haftalık takip sonunda North Star Ambulatory Assessment (NSAA) skorunda ortalama 2.6 puanlık bir artış gözlenmiştir. Ancak bu sonuç istatistiksel anlamlılık eşiğini geçememiştir (p=0.055), bu nedenle koşullu onay tercih edilmiştir.
Bununla birlikte, daha önceki Faz 1/2 ENDEAVOR ve SRP-9001-102 çalışmalarında, gen terapisi alan çocuklarda anlamlı distrofin ekspresyonu (≥74% kas lifinde pozitif boyanma) ve kas kuvvetinde iyileşme bildirilmiştir.
İmmünojenisite ve Güvenlik Profili
ELEVIDYS için uygulanma ön koşullarından biri, hastanın anti-AAVrh74 nötralizan antikorları taşımıyor olmasıdır. Bu, terapötik transgenin hedef dokulara etkin ulaşımını sağlamak açısından kritik önemdedir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers etkiler arasında kusma, ateş, transaminaz yükselmeleri ve hafif-moderat kas ağrıları yer almaktadır. Karaciğer enzimlerinde görülen yükselmeler çoğunlukla kortikosteroidlerle kontrol altına alınabilmektedir.
Global Konumlandırma ve Stratejik Ortaklıklar
ELEVIDYS, Haziran 2023’te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından yürüyebilen 4-5 yaş arası DMD hastaları için hızlandırılmış onay almış, ardından yürüyemeyen ancak benzer moleküler uygunluk taşıyan hastaları da kapsayacak şekilde endikasyon genişletilmiştir.
Japonya’daki dağıtım ve pazarlama süreçleri, Roche’un Japon iştiraklerinden biri olan Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. tarafından yürütülecektir. Sarepta ve Chugai arasındaki lisans anlaşması, Asya-Pasifik pazarında gen terapisinin yaygınlaştırılması stratejisinin parçasıdır.
Yorum ve Gelecek Perspektif
Uzmanlar, bu onayın gen terapisinin nadir pediatrik hastalıklarda giderek artan rolünün altını çizdiğini belirtiyor. Ancak hem uzun vadeli etkinlik hem de yeniden dozlanabilirlik soruları henüz net yanıt bulmamıştır. Örneğin, AAV bazlı gen terapilerde tekrar doz uygulaması, preform antikor oluşumu nedeniyle büyük bir immünolojik engel teşkil etmektedir.
Gelecekte, non-viral vektörler, lipid nanoparçacıkları veya yeniden dozlanabilir sistemler geliştikçe, DMD gibi monogenik hastalıklarda bireyselleştirilmiş gen tedavileri daha ulaşılabilir hale gelebilir.
Türkiye’de Gen Terapisine Düzenleyici Erişim ve Klinik Altyapı Sorunları
Türkiye’de Duchenne Musküler Distrofisi (DMD) tedavisinde gen terapilerine yönelik ruhsatlı ürün bulunmamaktadır. Adeno-associated virus (AAV) vektör temelli gen tedavilerinin, özellikle mikro-distrofin ekspresyonu hedefleyen delandistrogene moxeparvovec gibi ajanların, klinik kullanımı henüz Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından onaylanmamıştır. Bu durum, hastaların yurt dışı ilaç temini süreçlerine yönelmesine neden olmakta ve tedaviye erişimde sosyoekonomik eşitsizlikleri derinleştirmektedir. Ayrıca, hastaların AAV serotipine özgü antikor durumlarının değerlendirilmesi için gerekli olan nötralizan antikor testleri ve distrofin geninde hedefe yönelik genotipleme analizleri, Türkiye'deki kamu hastanelerinde yaygın biçimde uygulanamamaktadır. Ülkede aktif Faz 1-2 veya Faz 3 düzeyinde yürütülen gen tedavisi klinik çalışması bulunmamaktadır. Bu bağlamda, etik kurul onayı alınmış uluslararası çok merkezli araştırmalara Türkiye’nin dahil edilememesi, hem bilimsel üretkenlik hem de hastaların yenilikçi tedavilere erken erişimi açısından önemli bir sınırlılık teşkil etmektedir. Klinik farmakogenetik altyapının güçlendirilmesi, mevzuat düzenlemelerinin hızlandırılması ve nadir hastalıklar alanında uluslararası iş birliklerinin artırılması, gen tedavilerinin Türkiye'de uygulanabilirliğini mümkün kılacaktır.
Kaynaklar:
- Sarepta Therapeutics Resmi Basın Bülteni (13 Mayıs 2025)
- Muscular Dystrophy News Today (2025)
- FDA Onay Belgeleri ve EMBARK Çalışma Verileri
- Chugai Pharmaceuticals Duyurusu (2025)
- PubMed: "Micro-dystrophin gene therapy in DMD: AAVrh74 vector-based approaches"