ELEVIDYS DMD gen terapisi klinik çalışmasının dördüncü yılına dair sonuçlar, umut verici gelişmeler sunuyor. İlk etapta alınan dört çocuğun değerlendirme sonuçları, elde edilen olumlu verilerin sürdüğünü ve çocukların fiziksel durumlarının korunduğunu gösteriyor. Bu süre zarfında ilacın herhangi bir yan etki göstermemesi ise önemli bir başarı olarak karşımıza çıkıyor.
Bilimsel makaleyi paylaşmadan önce DMD Dayanışma Platformu olarak kısa bir kamuoyu açıklaması yapmak istiyoruz.
Sözde bilim insanlarının etik olma veya topluma fayda sağlama amacı olmayan tavırları, ayrıca hasta haklarını ihlal eden sözde derneğin, DMD hastası çocuklara verdiği zarar, telafisi imkansız sonuçlar doğuruyor. Gerçekleri manipüle ederek yanlış bilgilerle DMD ailelerini yanıltmaya çalışan kişilere karşı doğru bilgiyi ve objektif gerçekleri dün savunduğumuz gibi bugünde savunmaya devam ediyoruz. Mikro distrofin gen terapisi klinik çalışmasının elde ettiği sonuçlar, biz DMD aileleri için umut verici bir gelecek vaat ediyor. Bu tür çalışmaların ülkemizde reçetelenmesini engelleyen yanlış zihniyetlere karşı, sağlıklı bilgiye ve bilimsel gelişmelere odaklanmak önemlidir. / 20.11.2023 M. Emin Aytaç
Konu: Delandistrogene moxeparvovec gen terapisinin Duchenne kas distrofisi hastalarında uzun vadeli güvenlik ve fonksiyonel sonuçları: Faz 1/2a randomize edilmemiş bir deneme
Özet
Giriş/Amaçlar
Delandistrogene moxeparvovec, Amerika Birleşik Devletleri'nde Duchenne kas distrofisi (DMD) tanısı konmuş, DMD geninde doğrulanmış bir mutasyona sahip 4 ila 5 yaş arası yürüyebilen pediyatrik hastaların tedavisi için önerilmektedir. Uzun vadeli delandistrogene moxeparvovec mikrodistrofin proteininin (vahşi tip proteinin temel fonksiyonel alanlarını koruyan kısaltılmış bir distrofin) ekspresyonunun, DMD hastalarında hastalık ilerlemesini olumlu yönde etkileyebileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada, DMD hastalarında delandistrogene moxeparvovec'in uzun vadeli güvenlik ve fonksiyonel sonuçları değerlendirildi.
Yöntemler
Açık etiketli, faz 1/2a, randomize edilmemiş kontrollü bir çalışma (Çalışma 101; NCT03375164) DMD tanısı almış, yürüyebilen erkek hastaları, 4 ila 8 yaş arası olanları içermekteydi. Hastalara delandistrogene moxeparvovec'in tek doz intravenöz infüzyonu (süperkıvrımlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu ile 2.0 × 1014 vg/kg) ve tedaviden bir gün önce başlayarak tedaviden 30 gün sonrasına kadar prednizon (1 mg/kg/gün) verildi. Birincil son nokta güvenlikti. Fonksiyonel sonuçlar, Kuzey Yıldızı Yürüme Değerlendirmesi (NSAA) ve zamanlı fonksiyon testlerindeki başlangıçtan değişim olarak değerlendirildi.
Sonuçlar
Beş hasta (ortalama yaş, 5.1) çalışmaya dahil edildi. On sekiz tedaviye bağlı advers olay meydana geldi; tümü tedavi sonrası 70 gün içinde ortaya çıktı ve çözüldü. Ortalama NSAA toplam skoru, başlangıçtan 4. yıla kadar 20.5'ten 27.5'e yükseldi ve değişim ortalama (standart sapma) +7.0 (2.9) olarak belirlendi. Post-hoc analiz, NSAA skorunda, dış bir kontrol kohortuna (propensity-score–weighted) göre istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak anlamlı 9 puanlık bir fark gösterdi (en küçük kareler ortalaması [standart hata] = 9.4 [3.4]; P = .0125).
Tartışma
Delandistrogene moxeparvovec gen transfer tedavisi iyi tolere edilmekte olup, olumlu bir güvenlik profiline sahiptir. Fonksiyonel iyileşmeler 4 yıl boyunca sürmektedir, bu da delandistrogene moxeparvovec'in hastalık ilerlemesini olumlu yönde etkileyebileceğini göstermektedir.
Kısaltmalar:
AE: Advers olay (İstenmeyen olay, yan etki)
DMD: Duchenne kas distrofisi
EC: dış kontrol
FOR-DMD: Duchenne kas distrofisi için Optimum Rejimi Bulma
NSAA: Kuzey Yıldızı Yürüme Değerlendirmesi
rAAVrh74: rekombinant adeno-assosie virüs serotipi rh74
SD: standart sapma
TRAE: tedaviye bağlı yan etki
1. GİRİŞ
Duchenne kas distrofisi (DMD), fonksiyonel distrofin proteininin yokluğu veya neredeyse yokluğu ile karakterize edilen bir X'e bağlı hastalıktır. Destekleyici ventilasyon ve glukokortikoidler, fonksiyonel kilometre taşlarının kaybını geciktirebilir ve yaşam süresini birkaç yıl uzatabilir; ancak, DMD genellikle 30 yaşından önce sıkça erken yaşta ölümle ilişkilidir. Ayrıca, uzun süreli kortikosteroid kullanımı birçok yan etkiyle ilişkilidir.Exon atlamalı tedaviler klinik gerilemeyi yavaşlatabilir, ancak DMD'li tüm hastalar bu tedavilere duyarlı mutasyonlara sahip değildir. Daha az advers etki, daha yüksek etkinlik ve daha geniş uygulanabilirlik sağlayan geliştirilmiş tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır.
Delandistrogene moxeparvovec, DMD geninde doğrulanmış bir mutasyona sahip 4 ila 5 yaş arası yürüyebilen pediyatrik hastaların tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde şu anda önerilmektedir.5 DMD'nin temel nedenine yönelik olarak geliştirilmiştir ve rekombinant adeno-assosie virüs serotipi rh74 (rAAVrh74) vektörünü kullanarak delandistrogene moxeparvovec mikrodistrofin proteininin kas iskeleti ve kalp kaslarında ana işlevsel alanları koruyarak hedeflenmiş üretimini sağlar. Bu vektör, kabul edilebilir bir güvenlik profili gösterir ve önceden belirlenmiş uygunluk eşiği içinde preexistans bağlayıcı antikor seviyelerine sahip hastaların düşük sayıda olması nedeniyle seçilmiştir. (NCT03375164) açık etiketli, faz 1/2a, randomize edilmemiş bir çalışmada ≥4 ila <8 yaş arasındaki hastalarda tek bir intravenöz delandistrogene moxeparvovec uygulaması sonrası güvenlilik ve fonksiyonel sonuçlar değerlendirilmiştir. Tedavi iyi tolere edilmiş ve doğru sarkolemmal lokalizasyonda delandistrogene moxeparvovec mikrodistrofin proteininin güçlü bir ifadesi ile ilişkilendirilmiş, distrofinle ilişkili protein kompleksinin restorasyonu ve rekonstitüsyonu sağlanmış ve Kuzey Yıldızı Yürüme Değerlendirmesi (NSAA) toplam skorları 1 yıl boyunca korunmuştur. Bu çalışmadan 4 yıllık uzun vadeli güvenlik ve fonksiyonel güncellemeleri rapor ediyoruz.
2 YÖNTEMLER
2.1 Çalışma tasarımı ve katılımcılar
Çalışma detayları daha önce başka bir yerde yayımlanmıştır. Kasım 2017 ile Nisan 2018 arasında, hastalar Columbus, Ohio, ABD'deki Nationwide Children's Hospital'da alındı; 4 yıllık takip Nisan 2022'de tamamlandı. Çalışma hastanenin kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylanmıştır. Katılımcıların ebeveynlerinden, Federal Düzenlemeler Kanunu ve Uluslararası Uyum Konferansı kurallarına uygun olarak imzalı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
2.2 Çalışma sonuçları ve değerlendirmeleri
Birincil sonuç güvenlik olup, advers olaylar (AE'ler), laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler, transgen yapısına immünolojik yanıt ve belirtilerin raporlanmış geçmişi ve gözlemlenmesi ile değerlendirilmiştir. Güvenlik verileri elektronik vaka rapor formunda toplanmış ve belgelenmiştir. Etkinlik sonuçları arasında NSAA ve zamanlı fonksiyon testleri (10 metre yürüyüş/koşu, 100 metre yürüyüş/koşu, dört basamaklı merdiven çıkma ve kalkma süresi) bulunmaktadır. Güvenlik ve etkinlik sonuçları için, hastalar başlangıçta ve takip ziyaretlerinde (günler 1, 7, 14, 30 ve 60, ve aylar 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42 ve 48) değerlendirildi ve planlanmış olarak 54. ayda bir ziyaret gerçekleştirildi. NSAA toplam puanında artış ve zamanlı fonksiyon testlerini yaparken geçen sürede azalma, fonksiyonel iyileşmeyi gösterdi.
2.3 İstatistiksel analiz
Post-hoc analizler, verileri bir karşılaştırma amacıyla kullanarak bir eşleştirilmiş dış kontrol (EC) kohortu kullanılarak yapıldı; bu kohort, Duchenne kas distrofisi için Optimum Rejimi Bulma (FOR-DMD) çalışmasından hastaları içermektedir. Başlıca prognostik faktörler, başlangıç yaşları, NSAA toplam puanları ve zamanlı fonksiyon testleri gibi faktörler, çok değişkenli, eşleştirilmiş dış kontrol için eğilim puanı ağırlıklandırması için kullanıldı ve bu, tedavi grubunun kohortu ile karşılaştırılabilir bir kohort oluşturdu. Eğilim puanı ağırlıklandırma yöntemleri istatistiksel analizleri gerçekleştirmek için SAS yazılımı (SAS Institute, Cary, Kuzey Carolina) kullanıldı. Eksik veriler açıkça belirtilmedikçe yerine konulmadı. NSAA değerlendirmelerinde altı veya daha fazla eksik öğe bulunan durumlar için toplam puan eksik veri olarak kabul edildi. Eksik tarihler (yani bir olayın tam olarak ne zaman meydana geldiği veya bittiği hastanın dosyasında alınamadıysa) çalışma protokolüne uygun olarak ele alındı.
3 SONUÇLAR
3.1 Hastaların başlangıç özellikleri
Dört Duchenne kas distrofisli (ortalama yaş, 5.1 yıl) yürüyebilen hasta tarandı ve kaydedildi. Genel nüfus için başlangıç hastası özellikleri başka bir yerde tanımlanmıştır.
3.2 Güvenlik sonuçları
Tedaviden sonraki birinci yılda meydana gelen advers olaylar rapor edilmiştir. Bu şu anki 4 yıllık takip analizinde toplamda 72 advers olay rapor edilmiştir. Bu 72 advers olayın 18'i (%25.0) tedaviye bağlı olaylardı (TRAE'ler) . Tüm TRAE'ler hafif (18'in 14'ü [%77.8]) veya orta (18'in 4'ü [%22.2]) şiddettedir, infüzyon sonrası ilk 70 günde meydana gelmiş ve çözülmüştür. Tedaviden sonraki 70 günden sonra yeni bir TRAE rapor edilmemiştir. Kusma ve üst solunum yolu enfeksiyonu dört hastanın tamamında (%100) görülürken, artmış karaciğer enzim seviyeleri ve işlemsel ağrı dört hastanın üçünde (%75) görülmüştür. Serum kreatin kinaz seviyelerinde klinik olarak anlamlı anormallikler veya ekokardiyogramda herhangi bir anormallik gözlenmemiştir. Ciddi bir advers olay veya çalışmanın kesilmesine neden olan bir advers olay meydana gelmemiştir. Hematolojik ve kimya panelinde ciddi anormallikler gözlenmemiş, kompleman aktivasyonu ile uyumlu advers olaylar belirlenmemiş ve başka klinik olarak anlamlı laboratuvar bulguları rapor edilmemiştir.
Dört yıl boyunca delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen advers olayların özeti. TRAE'lerin ve diğer AO'ların başlangıcı ve süresi grafiklendirilmiştir. Veri kesimi 26 Nisan 2022 tarihinde yapılmıştır. Tedavi uygulaması çalışmanın 0. gününde gerçekleştirilmiştir. Kırmızı dikey çizgi 70. günü göstermektedir. Mavi-yeşil dikey çizgi tedaviden sonraki 1. yılı göstermektedir. Yatay çubuklar her AO'nun süresini temsil etmektedir. Sarı çubuklar, veri kesimi sırasında devam eden AO'ları (cilt papillomu ve sinirlilik) göstermektedir. Artmış karaciğer enzimleri, önceki AO'lar ve diğer AO'lar hakkında ek bilgiler için Tablo S5'e bakınız. AO, advers olay; TRAE, tedaviye bağlı advers olay.
3.3 Fonksiyonel Sonuçlar
Başlangıçtan 4. yıla NSAA toplam puanında yaşanan değişimler sırasıyla hastalar 1, 2, 3 ve 4'te +4.0, +11.0, +6.0 ve +7.0 puan olarak gerçekleşti (Şekil 2A), bunun ortalaması (standart sapma [SD]) ise +7.0 (2.9) puan oldu (Şekil 2B). Başlangıçtan 4. yıla ulaşma süresindeki ortalama (SD) değişim, dört basamaklı merdiven çıkma, 100 metre yürüme/koşma ve 10 metre yürüme/koşma için sırasıyla -0.1 (0.6) saniye, -1.1 (1.4) saniye, -7.0 (6.0) saniye ve -0.3 (0.5) saniye olarak gerçekleşti.
NSAA total skorları, delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalarda 4 yıl boyunca. (A) Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen dört hastanın 4 yıl boyunca NSAA toplam skorları. Delta sembolleri (∆), başlangıçtan 4. yıla kadar olan ortalama değişimi göstermektedir. DMD mutasyonu7: hasta 1—46–50 ekzonlarının silinmesi; hasta 2—46–49 ekzonlarının silinmesi; hasta 3—27. ekzonda prematüre durdurma kodonu; hasta 4—44. ekzonun kısmi silinmesi. (B) Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi sonrası başlangıçtan 4. yıla kadar ortalama (SD) NSAA toplam skorları. Hata çubukları SD'yi göstermektedir. aHasta 2'nin 3 yıllık NSAA değeri ve hasta 4'ün 2 yıllık NSAA değeri, yerindeki COVID-19 ile ilgili kısıtlamalar nedeniyle uzaktan değerlendirmelerden kaynaklanmaktadır. bBaşlangıç NSAA değerindeki yaş. COVID-19, koronavirüs hastalığı-2019; DMD, Duchenne kas distrofisi; NSAA, North Star Yürüme Değerlendirmesi; SD, standart sapma.
3.3.1 Dış Kontrol Kohortu ile Karşılaştırma
Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalarda 4 yıl boyunca NSAA'da sürekli bir artış gözlendi; bu hastalarda 4. yılda, düzeltilmemiş ortalama (SD) skor 27.5 (4.4) puandı ve eğilim puanıyla ağırlıklandırılmış EC kohortunda ise 18.6 (2.9) puandı , başlangıç NSAA'dan yapılan değişiklikte istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak anlamlı bir farklılık göstererek.
Post hoc analiz. Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan 4. yıla NSAA toplam skorundaki değişim, EC kohortu ile karşılaştırıldığında. (A) Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalardaki ortalama NSAA toplam skoru, EC kohortu ile karşılaştırılmıştır. (B) Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan 4. yıla NSAA toplam skoru LSM değişimi, EC kohortu ile karşılaştırılmıştır. aEğilim puanı ağırlıklaması temel alınarak açıklayıcı ortalamalar kullanılarak hesaplanmıştır. EC, dış kontrol; LSM, en küçük karelerle tahmini ortalama; NSAA, North Star Yürüme Değerlendirmesi; SD, standart sapma; SE, standart hata.
4 TARTIŞMA
Tek bir intravenöz delandistrogene moxeparvovec uygulamasından sonra bulgularımız, kabul edilebilir uzun vadeli güvenlik profili ve devam eden, klinik olarak anlamlı motor fonksiyon iyileşmesini göstermektedir. Tüm TRAE'ler tedaviden sonraki ilk 70 günde meydana geldi. Bu çalışma kohortunda troponin-I ve kardiyak manyetik rezonans görüntüleme değerlendirmesi yapılmamıştır.
Bu takip çalışmasında, tedaviden sonraki ortalama hasta yaşı 4 yıl sonra 9.2 yıl idi ve DMD hastalık seyrindeki değişkenliği gösteren Muntoni ve meslektaşlarının çalışmasında gösterildiği gibi, NSAA düşüşünün beklenen ortalama yaşı (6.3 yıl) aşmıştır. NSAA'daki iyileşmeler 4 yıl boyunca sürdürülmüş ve genellikle zamanlı fonksiyon testlerinde iyileşmelerle birlikte gelmiştir. Önemli olan, delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen hastalar ile EC kohortunun başlangıçta karşılaştırılabilir olması için titizlikle eşleştirildiği bulgularımızdır. Bulgularımız, delandistrogene moxeparvovec'in, mevcut standart bakım olan kortikosteroidlerle yönetilen aynı yaş grubundaki hastaların doğal seyrinde beklenen belirgin düşüşe kıyasla, 4 yıl boyunca motor fonksiyonun dayanıklı ve sürdürülebilir bir şekilde stabilizasyonuna yol açtığını göstermektedir.
4.1 Sınırlamalar
Açık etiketli, tek merkezli bir çalışma tasarımı ve küçük bir örneklem büyüklüğü kullanımı çalışmamızın bir sınırlamasıdır. Ayrıca, delandistrogene moxeparvovec'in güvenilirliği ve etkinliği, bu hastaların yaşam süresi boyunca sürekli olarak izlenmesi gerekecektir.
5 SONUÇLAR
Bu Faz 1/2a çalışmasında, tek bir intravenöz delandistrogene moxeparvovec uygulaması, DMD'li hastalarda 4 yıl sonrasında yeni bir güvenlik sinyali olmaksızın iyi tolere edildi. Fonksiyonel değerlendirmeler, klinik olarak anlamlı ve önemli bir şekilde, beklenen fonksiyonel gerilemenin yaşandığı dönemlerde, uzun vadeli ve sürdürülebilir bir motor fonksiyon stabilizasyonunu gösterdi. Ayrıca, fonksiyonel sonuçlar tarafından kanıtlandığı gibi, çalışmamız, kas hücrelerindeki episomal genomdan delandistrogene moxeparvovec distrofin proteininin kalıcı ve sürdürülebilir bir ifadesini önermektedir.
YAZAR KATKILARI
Jerry R. Mendell: Kavramsal çalışma; veri derleme; resmi analiz; fon sağlama; denetim; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – orijinal taslak; yazma – inceleme ve düzenleme. Zarife Sahenk: Veri derleme; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – inceleme ve düzenleme. Kelly J. Lehman: Kavramsal çalışma; veri derleme; araştırma; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – orijinal taslak; yazma – inceleme ve düzenleme. Linda P. Lowes: Kavramsal çalışma; veri derleme; yazma – inceleme ve düzenleme. Natalie F. Reash: Kavramsal çalışma; veri derleme; yazma – inceleme ve düzenleme. Megan A. Iammarino: Veri derleme; yazma – orijinal taslak; yazma – inceleme ve düzenleme. Lindsay N. Alfano: Kavramsal çalışma; veri derleme; resmi analiz; yazma – inceleme ve düzenleme. Sarah Lewis: Veri derleme; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – inceleme ve düzenleme. Kathleen Church: Kavramsal çalışma; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – inceleme ve düzenleme. Richard Shell: Kavramsal çalışma; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – inceleme ve düzenleme. Rachael A. Potter: Veri derleme; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – orijinal taslak; yazma – inceleme ve düzenleme. Danielle A. Griffin: Veri derleme; proje yönetimi; yazma – inceleme ve düzenleme. Mark Hogan: Veri derleme; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – inceleme ve düzenleme. Shufang Wang: Veri derleme; resmi analiz; yazma – inceleme ve düzenleme. Stefanie Mason: Veri derleme; yazma – inceleme ve düzenleme. Eddie Darton: Veri derleme; yazma – inceleme ve düzenleme. Louise R. Rodino-Klapac: Kavramsal çalışma; veri derleme; fon sağlama; denetim; proje yönetimi; kaynaklar; yazma – orijinal taslak; yazma – inceleme ve düzenleme.
TEŞEKKÜR
Bu makalenin hazırlanmasında yazı ve editöryel desteği Liting Hang, PhD, tarafından Nucleus Global tarafından sağlanmıştır ve İyi Yayın Uygulama İlkeleri (http://www.ismpp.org/gpp-2022) doğrultusunda Sarepta Therapeutics, Inc. tarafından finanse edilmiştir.
FİNANSAL BİLGİ
Bu çalışma Sarepta Therapeutics, Inc., Nationwide Children's Foundation ve Parent Project Muscular Dystrophy tarafından finanse edilmiştir. Sarepta Therapeutics, Inc., çalışmanın tasarımı ve yürütülmesinde, verilerin toplanması, yönetimi, analizi ve yorumlanmasında, makalenin onaylanması ve yayınlamak için kararın alınmasında rol oynamıştır.
ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ
J.R.M., Parent Project Muscular Dystrophy'den hibe aldığını, Sarepta Therapeutics, Inc., ve Nationwide Children's Hospital'dan kişisel ücret aldığını ve gen terapisi için mikrodistrofin kaseti ve rAAV.SGCA teslimatı izole ekstremite infüzyonu için bir patentin başvuru aşamasında olduğunu rapor etmiştir. Z.S., çalışmanın yürütülmesi sırasında Sarepta Therapeutics, Inc.,'den hibe aldığını bildirmiştir. K.J.L., çalışmanın yürütülmesi sırasında Sarepta Therapeutics, Inc.,'den hibe aldığını bildirmiştir. L.P.L., Sarepta Therapeutics, Inc.,'den hibe fonu ve kişisel ücretler aldığını bildirmiştir. N.F.R., yaklaşan ve devam eden klinik deneyler için Sarepta Therapeutics, Inc., tarafından Ulusal Çocuklar Hastanesi aracılığıyla maaş desteği aldığını bildirmiştir. L.N.A., Sarepta Therapeutics, Inc., tarafından Nationwide Children's Hospital aracılığıyla eğitim etkinlikleri için telif hakkı ve diğer destekler, lisanslı teknolojiler için telif hakkı, Sarepta Therapeutics, Inc., danışma kurulu ve Insmed, Inc., Zogenix ve danışma hizmetleri aracılığıyla ATOM International (Amicus Therapeutics, Asklepios Biopharmaceuticals, Biohaven, Edgewise Therapeutics, Italfarmaco) için danışmanlık faaliyetleri dışında çalışmadan dolayı gelir aldığını bildirmiştir. S.L., S.W., S.M., E.D., R.A.P. ve D.A.G. Sarepta Therapeutics, Inc. çalışanlarıdır. L.R.R.-K., Myonexus Therapeutics'ten dışında çalışmadan kişisel ücret aldığını, adeno ilişkili virüs teslimatı ile kas spesifik mikrodistrofin lisanslı (bekleyen ve telif ücreti ödenen) bir patente sahip olduğunu ve Sarepta Therapeutics, Inc.,'den bir çalışan olduğunu bildirmiştir. Geri kalan yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
ETİK YAYIN BEYANI
Bu raporun, etik yayınla ilgili konulardaki Dergi'nin tutumunu okuduğumuzu onayladığımızı ve bu raporun bu kurallara uygun olduğunu doğruluyoruz.
---
Bu makale Mehmet Emin Aytaç tarafından içeriğinde hiç bir değişiklik yapılmadan Türkçe diline tercüme edilmiştir. KAYNAK: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mus.27955