1- GİRİŞ
Duchenne Musküler Distrofi (DMD), genetik bir geçişe sahip olan ve kas zayıflığına ve yıkımına yol açan ilerleyici bir hastalıktır. Distrofin proteini eksikliği, kasların bütünlüğünü korumakla görevlidir ve distrofin geninde meydana gelen mutasyonlar sonucu bu proteinin sentezlenememesine yol açar. Kas zayıflığı başladığında, hastalık genellikle 3 yaş civarında hareketlerde zorlanma ile belirti verir ve 10'lu yaşlarda yürüme yeteneğinin kaybıyla devam eder. Hastalığın seyri, 18 - 20 yaşlarında kalp ve solunum problemlerinin artması nedeniyle yaşamı tehdit eden bir duruma ulaşabilir. DMD hastalarında genellikle ilk fark edilen fiziksel aksaklıklar olsa da, distrofin eksikliğinin merkezi sinir sistemi (CNS) üzerinde de etkisi bulunmaktadır.
Distrofin proteini, sadece kaslarla sınırlı olmayıp, aynı zamanda beyin fonksiyonlarını da etkiler. Bu protein, beyindeki hipokamp ve amigdala gibi bölgelerde ve serebellum gibi beyin bölgelerinde bulunur. Bu makalede, distrofinin merkezi sinir sistemi üzerindeki eksikliğinin veya bozulmasının etkileri, bu durumun yol açabileceği gelişimsel bozukluklar ve bu sorunlarla başa çıkma konusunda alınabilecek önlemler hakkında bilimsel bir perspektif sunulacaktır.
2- DMD'NİN BEYİN ÜZERİNE ETKİSİ
Duchenne Musküler Distrofi (DMD), insan DNA'sının temel yapı taşları olan kromozomlar ve genler tarafından belirlenen bir hastalıktır. Her gen, farklı proteinlerin üretimi için özel talimatlar içerir ve bu proteinler vücudumuzun işleyişinde kritik bir rol oynarlar. Distrofin geni, insan genomundaki en uzun genlerden birine sahiptir ve tam 79 ekzondan oluşur. Bu gen, vücudun farklı bölgelerinde farklı şekillerde işlev görür ve bu işlevler sırasında çeşitli izoformlar oluşturabilir. Bu farklı izoformlar, hücrelere hangi protein formlarının sentezleneceğini belirler, ve bu talimatlar intronlar ile genin başlangıç ve sonundaki DNA kodları içinde bulunur (Muntoni et al., 2003).
Bu genetik bağlamda, DMD'nin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri daha iyi anlaşılabilir. Distrofin genindeki mutasyonlar, sadece kasların değil, aynı zamanda beynin hipokamp ve amigdala gibi bölgeleri ile serebellum gibi beyin alanlarında da distrofin eksikliğine yol açar. Bu, hastalığın yalnızca fiziksel etkilerle sınırlı olmadığını, aynı zamanda zihinsel ve nörolojik etkilere de sahip olduğunu gösterir.
Duchenne Musküler Distrofi (DMD) hastalarında, distrofin genindeki mutasyonun yeri, hangi küçük proteinlerin kaybolduğunu veya tutulduğunu belirler. Eğer mutasyon genin başlangıcına yakın bir bölgede bulunuyorsa (örneğin, ekzon 1'e daha yakınsa), en büyük protein olan Dp427 kaybedilebilir, ancak daha küçük izoformlar hala ilgili organlarda üretilebilir. Ancak, mutasyon genin sonuna yakınsa, daha küçük izoformların tamamı veya neredeyse tamamı kaybolabilir (Maresh ve Muntoni, 2017).
Tüm DMD'li erkek çocuklar öğrenme ve davranış güçlükleri riski taşırlar, ancak beyin izoformlarının çoğunun veya tamamının kaybolmasına yol açan mutasyonlarla karşılaşanlar için öğrenme güçlüğü riski özellikle yüksektir. Örneğin, Dp140 izoformlarının eksik olduğu hastalar, korunmuş Dp140'a sahip hastalara kıyasla genel bilişsel yetenekler, sözel bellek, dikkat ve yürütücü işlevler dahil olmak üzere nöropsikolojik testlerde daha düşük performans sergilerler. Etkilenen izoformlar ile bilişsel gelişim arasındaki ilişki, sadece Dp427'yı eksik bulunduran hastalara göre Dp140'ı eksik bulunduran hastalarda daha belirgin nörogelişimsel bozuklukların varlığıyla desteklenmektedir. Bu grup ayrımı, dört yaşın altındaki çocuklarda bile değerlendirilirken tespit edilebilir. Son olarak, görüntüleme çalışmaları, Dp140'ı eksik bulunduran hastalarda gri madde hacminin azaldığını ve beyaz cevher mikro yapısının değiştiğini göstermiştir (Ricotti, V. ve ark., 2015).
İzoformların en küçüğü olan Dp71, birçok organda bulunsa da beyindeki ana distrofin türüdür. Tam uzunluktaki distrofinin iskelet kasındaki işlevi gibi, Dp71 beyindeki distrofin ile ilişkili protein komplekslerinde yer alır. Ancak, beyinde Dp71, farklı hücre altı bölgelerinde lokalize olur ve çeşitli hücresel fonksiyonları yerine getirmek için alternatif olarak birleştirilen bir dizi izoform üretir. Bu izoformlar arasında nöronal farklılaşma, adezyon, hücre bölünmesi, uyarıcı sinaps organizasyonu, nükleer iskele ve DNA onarımı gibi nükleer fonksiyonlar yer alır (Naidoo ve Anthony, 2019).
Dp140 izoformu gibi, Dp71 de doğum öncesi dönemde oluşur ve aynı zamanda "kan-beyin bariyeri" olarak bilinen koruyucu bariyerin gelişimine katkıda bulunur (Doorenweerd et al. 2014). Dp71 ayrıca beyindeki sinir hücrelerinin su ve diğer maddelerin giriş çıkışını düzenleyen proteinlerle etkileşime girer (Perroner ve Vaillend, 2010). Bu nedenle, bu dengeli sistemlerin bozulması durumunda, beyindeki sinir hücrelerinin normal işlevlerinin etkileneceği öngörülebilir. Ekzon 63'ten sonraki mutasyonlar, Dp71 ekspresyonunun tamamen sonlandığını ve DMD hastalarının en ciddi etkilenen grupları olduğunu göstermektedir. Ekzon 63'ten sonraki mutasyonlar nadirdir ve Dp71 yanı sıra diğer tüm beyin DMD gen ürünlerini etkiler. Bu tür mutasyonlara sahip bireylerin genellikle Duchenne tanısından önce zihinsel bozukluklar, hatta otizm gibi beyin komorbiditeleri geliştirdikleri bilinmektedir (Ricotti, 1999).
Ricotti ve arkadaşlarının yürüttüğü büyük bir çalışma, farklı mutasyonlara sahip 81 DMD ve BMD hastası üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma, mutasyonların sadece tam uzunluktaki distrofini etkilediğinde hastaların %15'inde zihinsel engel bulunduğunu, ancak Dp71'i etkileyen mutasyonlara sahip bireylerin %64'ünün zihinsel engel taşıdığını ortaya koymuştur. Ayrıca, Dp260, Dp140 ve Dp116'yı etkileyen mutasyonların olduğu durumlarda bu oranın %25 olduğu gözlemlenmiştir. Dp71 bozucu mutasyonlara sahip olan grup, bellek kaybı ve Sosyal İletişim Bozukluğu Kontrol Listesi (SCDC) puanı açısından en ciddi etkilenen gruptur. Şiddetli zihinsel engeli olan bir DMD hastasının otopsi raporu, prefrontal korteks adı verilen beyin bölgesinde olağandışı çok sayıda küçük nodülün bulunduğunu göstermiştir. Bu nodüller, astroglial kökenliydi ve erken beyin gelişiminin değişikliklerinin bir sonucu olarak kabul edilmiştir. Diğer çalışmalar da DMD gruplarının beyin atrofisi yaşadığını bildirmiştir (Yoshioka ve diğerleri, 2020).
Sonuç olarak, distrofin geni, sadece iskelet kaslarında değil aynı zamanda beyinde farklı şekillerde işlev gören bir dizi distrofin izoformunu üretir. Hangi izoformların korunduğu veya kaybolduğu, DMD genindeki mutasyonun konumuna bağlıdır. Özellikle genin sonuna doğru meydana gelen mutasyonlar, beyinde daha fazla yapısal değişikliklere ve yüksek düzeyde bilişsel işlev bozukluğuna yol açma eğilimindedir. Bu da göstermektedir ki, küçük izoform, tam uzunluktaki proteine göre daha büyük bir rol oynamaktadır.
3. DMD’LİLERDE BİLİŞSEL BOZUKLUKLAR
Distrofinin eksikliği, Merkezi Sinir Sistemi'nde çeşitli gelişimsel bozuklukların ortaya çıkmasına neden olabilir. Duchenne Kas Distrofisi (DMD) hastalarının çoğu zihinsel engelli olmasa da, bilişsel bozulma riskleri genel popülasyona göre daha yüksektir. Yapılan davranışsal araştırmalar, DMD'li erkek çocuklarının bilişsel bozukluklara ve daha düşük bir IQ seviyesine (ortalama 85) sahip olduğunu göstermiştir. Tam Ölçekli Zeka testi (FSIQ) sonuçları sürekli olarak normal popülasyon ortalamasının altında bulunur ve Duchenne Kas Distrofisi hastalarının zihinsel engellilik seviyeleri genellikle %19 ile %35 arasında değişmektedir. Duchenne hastalarında epilepsi insidansında artış gözlemlenmiştir ve ayrıca Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) ve Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB) gibi beyinle ilişkilendirilen diğer sorunlar da sıkça görülmektedir. Ayrıca, depresyon, anksiyete (aşırı endişe, dikkat dağınıklığı ve huzursuzluk) ve Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB) gibi içselleştirme bozukluklarına sahip hastaların yaklaşık üçte birinde genel pediatrik popülasyona göre daha yüksek bir yaygınlıkta rastlanmıştır. Dışsallaştırma sorunları da Duchenne hastalarının %15'inde ebeveyn raporları aracılığıyla bildirilmiştir ve diğer çalışmalar, DMD hastalarının %32'sine kadar DEHB tanısı konulduğunu göstermektedir. Ayrıca, geriye dönük incelemeler ve ebeveyn raporları, DMD'li çocukların %3 ila %19'unun otizm spektrum bozukluğuna sahip olabileceğini önermektedir.
Ricotti'nin çalışmasında, erkek çocukların üçte birinden fazlasının en az iki nörolojik durumla başvurduğu ve Battini ve arkadaşlarının ise zihinsel yetersizliği olmayan hastalarda bile bilişsel bozukluğun belirgin olduğunu gösterdiği bulunmuştur. Benzer şekilde, ilerleyen bir bozukluk olan Spinal Musküler Atrofi (SMA) olan bireyler, DMD için tanımlanan okuma ve öğrenme güçlüklerini göstermemektedirler, bu da DMD'deki bilişsel bozukluğun motor engelliliğe bağlı olmadığını düşündürmektedir (Naidoo ve Anthony, 2019).
Bir çocuğun beyinle ilgili bir bozukluğu varsa, başka bir hastalığa sahip olma olasılığı daha yüksektir, bu da farklı semptomların örtüşmesini gösterir. Araştırmalar, erkek çocukların üçte birinden fazlasının bu sorunlardan hiçbirine sahip olmadığını (%37), yaklaşık dörtte birinin (%26) bir beyin sorununa sahip olduğunu ve geri kalanın (%37) bu sorunlardan ikisinden veya daha fazlasından etkilendiğini bulmuştur (Ricotti et al., 2016).
Çalışma belleği (Working Memory), bize verilen bilgiyi akılda tutarak ve aynı anda o bilgiyi kullanarak bir görevi yerine getirmemizi sağlayan zihinsel bir işlevdir. DMD'li çocukların kısa süreli çalışma belleğinde (örneğin öykü hatırlama, dizi aralığı ve işitsel anlama) bozukluklar olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir. Ayrıca, yüksek oranda okuma güçlüğü (disleksi), yazma sorunları (disgrafi) ve konuşma gecikmeleri ile birlikte matematik beceri sorunları (diskalkuli) da görülmektedir. Bu eksiklikler genellikle akademik başarıyı olumsuz etkileyebilir.
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB), otizm, depresyon, anksiyete, okuma güçlüğü (disleksi), yazma sorunu (disgrafi), konuşma gecikmesi ve matematik beceri sorunları gibi çeşitli zorluklar, DMD hastalarında çeşitli araştırma yollarıyla tespit edilmiştir. Sayı Dizileri Testi (Digit Span Test), çalışma belleğindeki sorunları tespit etmek için kullanılan bir testtir. Bu testte, bir dizi sözlü veya ters sırayla verilen sayıları dinleyip tekrarlamaları istenir. DMD'li çocuklar, yaşıtlarına veya diğer nöromusküler bozukluklara sahip çocuklara kıyasla bu testte beklenenden daha düşük performans gösterme eğilimindedirler.
İnsanlarda, tekrarlanan hareketler bir süre sonra beyin tarafından otomatik olarak yönetilirken, DMD hastalarında bu konuda zorluk yaşanabilir. Çalışma belleği zayıf olduğu için bu tür otomatik işlemlerde sorunlar görülebilir. İşleyen bellekle ilgili bu zorluk, karmaşık dil anlama zorluklarından ayrı olarak ele alınmalıdır. Bu nedenle, DMD'li çocukların sıklıkla sözlü talimatları doğru şekilde işlemekte ve yanıtlamakta zorlandıkları gözlemlenebilir. Ancak bu, çocukların zayıf çalışma belleğine sahip olduğu gerçeğiyle açıklanabilir. Bu çocuklar, sözlü bilgiyi anlama ve işleme yeteneklerine sahip olmalarına rağmen, uzun ifadeleri anlama konusunda zorluk yaşayabilirler. İletişim sorunlarını önlemeye yardımcı olmak için, sadece kısa, adım adım talimatlar ve açık ifadeler kullanmak önemlidir. Tekrar eden ifadeler ve açıklamalar da iletişimi kolaylaştırabilir (Hinton, 2018).
Okuma konusundaki sorunlar, harfleri arka arkaya dizip fonetik bir vurgu ile okuma yeteneğini gerektirdiğinden, bu tür sorunlar yaşayan çocukların tedavisi için doktor, aile ve okul arasında işbirliği önemlidir. Yazma zorlukları sadece çalışma belleği ile ilgili olmayabilir, aynı zamanda el ve parmak gücünün yetersizliğinden kaynaklanabilir. Bu nedenle, çocuklara ince motor becerilerini geliştiren aktiviteleri erken yaşta öğretmek önemlidir.
DMD'deki davranışsal ve nörogelişimsel bozuklukların geniş bir yelpazede görülmesi, "DMD nöropsikiyatrik sendromu" olarak adlandırılabilecek bir durumun varlığını vurgulamaktadır. Bu çocuklar genellikle bilişsel eksikliklerle mücadele ederler ve psikolojik destek, duyu bütünleme terapileri ve gerektiğinde uzman onayıyla dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu ilaçları, anksiyete ve depresyon ilaçları gibi terapötik müdahalelere yanıt verebilirler.
DMD'li bireylerin büyüdükçe depresif belirtiler gösterme riski artar. Bu durumda, ebeveynler ve öğretmenler, bu çocukları desteklemek ve depresyon riskini azaltmak için bir dizi önlem alabilirler. Bu önlemler arasında çocuğa hastalığın ötesinde bir birey gibi davranmak, karşılaştığı zorluklar hakkında açık iletişim kurmak, sosyal fırsatları en üst düzeye çıkarmak, ilgi duyduğu etkinliklere katılmasını teşvik etmek ve güçlü yönlerini vurgulamak yer alır. Araştırmalar, daha güçlü sosyal ağlara ve daha fazla faaliyete katılma olanağına sahip olan DMD'li çocukların depresif belirtilere sahip olma olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bu çocukların yaşamlarını olumlu bir şekilde etkileyebilecek aktivitelere ve ilişkilere odaklanarak destekleyici bir ev ortamı sağlamak önemlidir.
4. EKZON ATLAMA ÇALIŞMALARININ BİLİŞSEL YÖNDEN ETKİSİ
Distrofin genindeki mutasyonlar, kas iskelet sisteminin yanı sıra beyin fonksiyonlarını da olumsuz etkileyebilir. Ekzon atlama çalışmaları, bu mutasyonların neden olduğu eksiklikleri düzeltebilecek bir tedavi yaklaşımı olarak geliştirilmektedir. Bu çalışmalar, mutasyonlu veya komşu ekzonların çıkarılması yoluyla, distrofin üretimini yeniden sağlayabilen daha kısa bir distrofin proteininin oluşturulmasını hedefler.
Şu anda insanlarda kullanılan ekzon atlama terapileri, kan-beyin bariyerini geçemediği için doğrudan beyinde etkili olamamaktadır. Bu nedenle, bu tedavilerin insan beyinlerindeki etkinliği hakkında bilinmeyenler bulunmaktadır (Maresh ve Muntoni, 2018). Ancak, mevcut çıplak Antisense Oligonükleotidler (AON'lar) kullanılarak yapılan tedaviler, sistemik dağıtım yoluyla iskelet kaslarında, kalpte ve kısmen beyinde distrofin üretimini artırabileceğini göstermektedir. Sonuçlar, DMD model farelerinde kardiyo-solunum fonksiyonlarında fizyolojik iyileşme ve davranışsal düzelme olduğunu göstermektedir. Bu, gelecekte DMD ve diğer nöromusküler bozukluklar tedavi etmek için potansiyel bir yaklaşım olabilir (Goyenvalle et al., 2015).
Ancak, bu tedavilerin insanlarda etkili olup olmayacağı ve özellikle beyin üzerindeki etkileri daha fazla araştırma gerektirmektedir. Şu anda DMD'li çocukların öğrenme ve davranış sorunlarının erken teşhisi, uygun müdahaleler ve tedavilerle ele alınması önemlidir. Bu, çocukların yaşam kalitesini artırabilir ve gelecekte daha etkili tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
5. SONUÇ
Duchenne Musküler Distrofi (DMD), distrofin genindeki mutasyonlar nedeniyle vücutta gerekli olan distrofin proteininin üretilememesi sonucu ortaya çıkar. Bu durum sadece iskelet kaslarını değil, aynı zamanda beyini de olumsuz etkileyebilir. Distrofin eksikliği, DMD hastalarının beyin yapısını ve işlevini sağlıklı bireylerden farklı bir şekilde etkiler.
Distrofinin beyindeki rolü, farklı izoformlarının varlığına dayanır. Hangi izoformların işlevini sürdüreceği ve hangilerinin işlevini kaybedeceği, mutasyonun distrofin geninde nerede olduğuna bağlıdır. Özellikle, mutasyonun genin başlangıcına yakın olduğu durumlarda sadece uzun distrofin izoformu kaybedilirken, mutasyonun genin sonlarına doğru gerçekleştiği durumlarda kısa izoformlar da kaybedilir. Beyinde ne kadar çok distrofin izoformu kaybedilirse, bilişsel işlev bozukluğu riski o kadar artar ve öğrenme ile davranış sorunları daha sık görülür.
DMD'li çocuklarda IQ testlerinde düşük performans sıkça görülür ve %30'unun IQ'su 70'in altındadır. Dikkat eksikliği, hiperaktivite bozukluğu (DEHB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB), otizm, depresyon, anksiyete ve zayıf kısa süreli çalışma belleği gibi bilişsel ve davranışsal sorunlar DMD'de sıkça karşılaşılan gelişimsel bozukluklardır.
Bu nedenle, DMD'li çocukların erken yaşlardan itibaren bilişsel ve davranışsal değerlendirmelerle takip edilmesi önemlidir. Erken teşhis ve uygun destek ve tedavi ile çocukların gelişimleri daha iyi yönetilebilir ve gelecekte daha etkili tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlanabilir. Unutulmamalıdır ki, herhangi bir gelişimsel veya davranışsal sorunla karşılaşıldığında erken müdahale, çocuğun yaşam kalitesini artırabilir.
KAYNAKLAR:
- Aartsma-Rus, A., Van Deutekom, J., Fokkema, I., Van Ommen, G., & Den Dunnen, J. (2006). Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: An overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule. Muscle & Nerve, 34(2), 135-144. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mus.20586
- Goyenvalle, A., Griffith, G., Babbs, A., Samir El Andaloussi, S., Ezzat, K., Avril, A., ... Garcia, L. (2015). Functional correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping tricyclo-DNA oligomers. Nature Medicine, 21(3), 270-275. https://www.nature.com/articles/nm.3765
- Doorenweerd, N., Mahfouz, A., Putten, M., Kaliyaperumal, R., Hoen, P., Hendriksen, J., ... Lelieveldt, B. (2017). Timing and localization of human dystrophin isoform expression provide insights into the cognitive phenotype of Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE, 12(9), e0184484. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5626779/
- Fee, R., & Hinton, V. (2011). Resilience in Children Diagnosed With a Chronic Neuromuscular Disorder. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 32(3), 217-224. https://journals.lww.com/jrnldbp/Abstract/2011/11000/Resilience_in_Children_Diagnosed_With_a_Chronic.3.aspx
- Hinton, V. (2017). What are the Learning and behavior risks in DMD? In A Guide to Duchenne Muscular Dystrophy: Information and Advice for Teachers and Parents (pp. 42-60).
- Maresh, K., & Muntoni, F. (2017). Why some children with DMD have learning and behavior difficulties. In A Guide to Duchenne Muscular Dystrophy: Information and Advice for Teachers and Parents (pp. 22-42).
- Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrophin and mutations: one gene, several proteins, multiple phenotypes. The Lancet Neurology, 2(12), 731-740. https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(03)00585-4/fulltext
- Naidoo, M., & Anthony, K. (2019). Dystrophin Dp71 and the Neuropathophysiology of Duchenne Muscular Dystrophy. Frontiers in Neuroscience, 13, 73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7060961/
- Ricotti, V. (1999). Ocular and neurodevelopmental features of Duchenne muscular dystrophy: a signature of dystrophin function in the central nervous system. Retrieved from https://www.researchgate.net/publication/278794051_Ocular_and_neurodevelopmental_features_of_Duchenne_muscular_dystrophy_a_signature_of_dystrophin_function_in_the_central_nervous_system
- Ricotti, V., Mandy, W., Scoto, M., Pane, M., Deconinck, N., Messina, S., ... Muntoni, F. (2016). Neurodevelopmental, emotional, and behavioral problems in Duchenne muscular dystrophy in relation to underlying dystrophin gene mutations. Developmental Medicine & Child Neurology, 58(1), 77-84. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dmcn.12922
- Yoshioka, M., Okuno, T., Honda, Y., & Nakano, Y. (1980). Central nervous system involvement in progressive muscular dystrophy. Archives of Disease in Childhood, 55(8), 589-594.