Pfizer, PF-06939926 kodlu gen terapisi çalışması ile kas hücresine distrofinin daha küçük ama etkili bir versiyonunu başarılı bir şekilde aktarmaya odaklanmıştır. Distrofin geni, çalışmada kullanılan AAV9 virüsüne sığmayacak kadar büyük olduğundan, Becker kas distrofisi gibi daha hafif bir hastalığı olan bir hastanınkine benzer kas fonksiyonunu korumaya yardımcı olabilecek bir mini-distrofin geliştirilmiştir. Deneme Faz 1b sonuçlarında DMD hastalarında yüzde 51.5 distrofin artışının sağlandığı açıklandı.
Faz 3 küresel denemesi 4-7 yaş arası 99 hastanın katılımı ile başlatıldı. 15 ülkede toplam 55 klinik merkezde gerçekleştirilecek. Pfizer, PF-06939926 kodlu gen terapisi ilk olarak 2020 yılı aralık ayı sonunda İspanya’da uygulanmıştır.
Pfizer tarafından geliştirilen PF-06939926 (fordadistrogene movaparvovec) , Duchenne kas distrofisi (DMD) için araştırma amaçlı bir gen terapisidir .
Pfizer PF-06939926 gen terapisi nasıl çalışır?
En yaygın kas distrofisi türü olan DMD, distrofin adı verilen bir proteini yapmak için talimatlar sağlayan DMD genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Distrofin, hareketle esneyip büzülen kas hücrelerine destek sağlayan yapısal bir proteindir.
Duchenne'e neden olan çoğu mutasyon, fonksiyonel distrofin proteininin tamamen yokluğuna yol açarak kas hücresinin harabiyetine yada ölümene sebep olur.
PF-06939926, adeno-ilişkili virüs serotip 9 (AAV9) olarak bilinen değiştirilmiş bir virüs kullanır. DMD geni adenoviral vektöre sığamayacak kadar uzun olduğu için - DMD bilinen en büyük insan genidir - tedavi için daha kısa ama işlevsel bir distrofin versiyonu kullanılır. Bu gen terapisi özellikle kaslarda üretilecek mini-distrofin proteinini tekrar doğru biçimde kodlar.
Dokulara çalışan bir mini-distrofin kaynağı sağlayarak, bu tedavinin DMD'li kişilerde kas dejenerasyonunu yavaşlatması veya durdurması hedeflenir.
Klinik çalışmalarda PF-06939926 Bir Faz 1b açık etiketli klinik araştırma (NCT03362502), PF-06939926'yı DMD'li, 4 yaş ve üstü erkeklerde ABD'deki 21 sağlık kuruluşunda uygulanıyor. İki doz PF-06939926 kullanıldı;
- Düşük doz 1E14 vektör genomları vg/kg.
- Daha yüksek doz 2E14 vg/kg.
İki farklı doz uygulanmasındaki ana amaç, tedaviye bağlı yan etkileri değerlendirerek tek bir intravenöz (damar içine) PF-06939926 infüzyonunun güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir. İkinci hedef ise kas biyopsilerinde mini-distrofin proteininin düzeylerinin ve dağılımının ölçülmesidir.
Altı erkek çocuktan beşinden alınan ilk veriler, önceki klinik deneyler sırasında plasebo verilen katılımcılarla karşılaştırıldığında, NorthStar Ayaktan Değerlendirmede (NSAA) bir iyileşme (veya düşüş olmadığını) gösterdi.
NSAA, yürüyebilen DMD'li çocuklarda standart bir ölçü olarak kullanılan 17 maddelik bir motor fonksiyon testidir.
Yan etkiler kusma, ateş, mide bulantısı, iştah azalması, yorgunluk ve baş ağrısı oldu. Üç katılımcıda bildirilen ciddi yan etkiler arasında dehidrasyon, akut böbrek hasarı ve düşük trombosit seviyeleri vardı. Bu yan etkilerin hepsi üç hafta içinde çözüldü. Üçüncü ciddi yan etki, çalışma protokolünde, dozlamadan sonra hastaların yakından izlenmesini ve infüzyondan sonra daha yüksek glukokortikoid dozlarını içerecek şekilde değişikliklere yol açtı.
Fakat yakın zamanda yürüyemeyen genç bir katılımcının öldüğü bildirildi. Bu beklenmeyen ölüm sebebiyle, deneme duraklatıldı ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından terapinin araştırma amaçlı yeni ilaç uygulaması hakkında klinik bir blokaj yayınlandı.
CIFFREO (NCT04281485) adı verilen randomize, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasının birden çok ülkede 4 ila 7 yaşları arasındaki 99 DMD erkek çocuğun katılması planlanıyordu. Bu deneme, FDA tarafından, potansiyel tedavinin seçilen bir dozda beklenen bir sonucu ölçmek için kullanılan Pfizer potens testleriyle ilgili sorunlar olduğu gerekçesiyle ertelendi.
Hastalar, PF-06939926'nın tek bir IV infüzyonuna veya plasebo infüzyonuna rastgele seçilmiştir. İkinci yılda bu gruplar değiştirilir: PF-06939926 ile tedavi edilenler tek bir plasebo infüzyonu alacak ve başlangıçta plasebo verilenler hastalara ise gen terapisi uygulancak.
Çalışmanın başlangıcında erkek çocukların yaklaşık üçte ikisine gen tedavisi verilecek ve hepsi PF-06939926 ile tedaviden sonraki beş yıl boyunca izlenecek. Çalışmanın ana sonuç ölçüsü, tedaviden bir yıl sonra NSAA puanlarındaki değişikliklerdir.
Diğer bilgiler
PF-06939926, 2017'de FDA ve Avrupa İlaç Ajansı tarafından yetim ilaç olarak adlandırıldı ve ayrıca FDA'nın nadir görülen pediatrik hastalık atamasını aldı. Bu atamalar, tedavinin geliştirilmesini ve düzenleyici incelemeyi desteklerken, onaylanması halinde, onaydan sonraki bir süre için pazarlama yetkisi sağlar.
2020'de FDA, bu araştırma terapisine acil onayı verdi. Bu acil onayı, mevcut tedavilerin eksik olduğu ciddi durumları ele alan tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırmayı ve gözden geçirmeyi hızlandırmayı amaçlamaktadır.
Pfizer, PF-06939926 gen terapi çalışması ile ilgili son gelişmelere https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03362502 adresinden ulaşabilirsiniz.
Bu içerik DMD DAYANIŞMA PLATFORMU tarafından hazırlanmıştır.